【人物与科研】南开大学陈弓、何刚团队：新型单齿噁唑啉配体诱导的钯催化非活化烯烃的不对称碳硼化反应

导语

传统的烯烃官能团化反应主要涉及活化的烯烃底物与有机金属试剂反应，极大地限制了官能团的容忍性与底物适用范围。近年来，过渡金属催化的非活化烯烃官能团化反应得到的迅猛的发展，一系列烯烃氢化官能团化与双官能团化反应得以实现。然而，该类反应的不对称转化仍然具有很大的挑战性，因此，开发新的手性配体实现该类反应的不对称转化具有重要研究意义。近日，南开大学陈弓、何刚课题组成功地开发出源于丝氨酸的第二代新型单齿噁唑啉手性配体（MOXca），并将其成功地应用于非活化烯烃的不对称碳硼化和胺硼化反应，为非活化烯烃的不对称官能化反应提供了新的策略，并拓展了单齿噁唑啉配体在不对称反应中的应用范围，相关研究成果发表于 ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.9b01350）。

陈弓、何刚课题组简介

南开大学陈弓、何刚课题组成立于2015年，隶属于南开大学化学学院和元素有机化学国家重点实验室。目前该团队拥有博士后研究员1人，博士研究生12人，硕士研究生13人。团队长期致力于复杂糖肽类化合物的有机合成及其化学生物学研究和有机合成方法学研究（侧重于过渡金属和非金属催化碳氢键活化），自成立以来取得了一系列突破性研究进展，先后在Nat. Chem., Nat. Catal., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Acc. Chem. Res.等高水平杂志上发表论文三十余篇。课题组主页：http://gongchenlab.com

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陈弓教授简介

陈弓教授，1998年本科毕业于南京大学化学系，2004年于美国哥伦比亚大学化学系获得生物有机化学博士学位。2005-2008年，在美国斯隆-凯特琳癌症研究中心进行博士后工作。自 2008年起在美国宾州州立大学化学系独立开展教学科研工作，于2014年获得终身教授职位。2015年起，在南开大学元素有机化学国家重点实验室全职工作，任教授、博士生导师。陈弓教授主要从事复杂糖肽类化合物的有机合成及其化学生物学的研究，在Nat. Chem., Nat. Catal., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Acc. Chem. Res.等学术刊物上发表学术论文70余篇。先后获得US-NSF CAREER奖、Amgen Young Investigator奖、药明康德生命化学研究学者奖，ACP lectureship奖和国家基金委杰出青年基金等奖项。

何刚研究员简介

何刚研究员，2003年毕业于南开大学化学院，2003-2009年，在中科院上海有机化学研究所取得博士学位；2010-2014年，在美国宾州州立大学从事博士后研究；2015年起，在南开大学元素有机化学国家重点实验室全职工作，任特聘研究员、博士生导师。研究领域主要包括有机合成方法学、碳氢键活化、复杂天然产物合成等。

前沿科研成果

新型单齿噁唑啉配体诱导的钯催化非活化烯烃的不对称碳硼化反应

烯烃是有机合成化学中最重要的化学原料之一。烯烃官能团化反应，可以简洁、高效地构筑一系列复杂官能团化的有机功能分子，被广泛地应用于人们日常所需的各类化学品的生产。因此，烯烃官能团化反应一直都是有机化学研究的热点问题。在烯烃的众多官能团转化反应之中，过渡金属催化的烯烃不对称官能团化反应无疑具有更大的应用价值。然而，目前文献中报道的此类反应大多为α,β-不饱和羰基化合物、具有环张力的烯烃、联烯、苯乙烯以及共轭二烯类化合物的不对称官能团化反应。非活化烯烃的分子间不对称官能团化反应仍然是极具挑战性的课题。近年来，基于导向基团辅助过渡金属催化活化烯烃的策略，研究人员成功地实现了一系列非活化烯烃的单/双官能团化反应，解决了烯烃活性、化学选择性、区域选择性与抑制β-H消除副反应等难题（图1A）。然而，导向基团的引入无疑占用了金属催化中心的配位点，使该类反应的不对称转化面临更大的挑战性。开发新型的手性配体和手性诱导体系是实现非活化烯烃的不对称官能团化反应的关键。

2018年，南开大学陈弓、何刚研究团队自主设计开发了一类基于色氨酸骨架的新型单齿噁唑啉手性配体（MOXin），成功地将其应用于非活化烯烃的不对称氢芳基化反应中，最高可以达到94% ee（图1B，J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 3542）。最近，基于对前期研究工作的深入探索，该团队又成功地开发出源于丝氨酸的第二代单齿噁唑啉手性配体（MOXca），并将其成功地应用于非活化烯烃的不对称碳硼化和胺硼化反应，最高可以达到97% ee（图1C）。

图1. 钯催化非活化烯烃的不对称碳硼化反应

（来源：ACS Catal.）

作者首先将前期发展的MOXin配体L1-L8应用于该反应中，令人高兴的是，配体L2可以给出93:7 er值。然而作者在对该骨架进行一系列修饰之后，无法取得更高的对映选择性。于是，在一系列设计与尝试之后，作者开发出了第二代手性单齿噁唑啉配体（MOXca: L9）。可以看出L9在收率和选择性方面均给出比MOXin配体更好结果。受此鼓励，作者对L9的咔唑环进行了一系列修饰与改造，进而优化出最优配体结构L19，其使模板反应收率可以达到98%、对映选择性可以达到98:2。该类配体具有合成简单，可调性强等优点。从丝氨酸甲酯盐酸盐出发，依次经过缩合、还原、上保护基团得到磺酸酯6，再经过S_N2取代、Suzuki偶联反应得到手性光学纯的MOXca配体L9-L26。

图2. 钯催化非活化烯烃的不对称碳硼化反应配体筛选

（来源：ACS Catal.）

确定了最优配体之后，作者对底物进行了拓展。总的来说，一系列顺式烯烃底物均可以与吲哚亲核试剂以高收率、高非对映选择性和对映选择性得到不对称碳硼化产物（5a-10）。然而对于反式烯烃底物（R=Et），得到的产物为dr=1:1.1 的一对非对映异构体（5a和5a’），对映选择性分别为96:4和97:3。晶体结构表明该dr值是由于5a和5a’的Cγ手性中心不同所导致的。当使用1,3-二酮类化合物作为亲核试剂时，反应只能以高对映选择性得到碳氢化产物（11）。

图3. 不对称碳硼化底物拓展

（来源：ACS Catal.）

此外，在该反应体系下，使用3-丁烯酰胺作为底物、酰亚胺类化合物作为亲核试剂时，也能以高对映选择性和中等收率得到不对称胺硼化产物（12-13）。然而，比较遗憾的是γ取代的烯烃底物不具有反应活性。该碳硼化产物可以高效地在双氧水氧化条件下高收率得到手性保持的手性氨基醇类化合物（15）（图4）。

图4. 不对称胺硼化底物拓展

（来源：ACS Catal.）

基于Z式烯烃产物dr值较高（＞20:1），而E式烯烃产物dr值较低（1:1.1）这一实验现象，作者推测该反应可能涉及E式烯烃向Z式烯烃异构的历程。机理验证实验结果表明，在反应体系中，烯烃/Pd配合物Int0-E可以转化为Int0-Z。加入配体L19会进一步促进该转化，这可能是因为加入L型手性配体之后Int1-E更具阳离子的特性而更容易发生异构化。为了深入了解此类单齿噁唑啉类手性配体的具体作用机制，陈弓教授团队与南开大学彭谦课题组合作，通过DFT理论计算的手段对该反应的手性诱导模型进行了细致研究。该反应中立体选择性的来源在于金属中心与烯烃配位时对烯烃两个面的选择性。不同的面选择性可以Pd-N-N平面作为对照，通过烯烃末端取代基的指向（上/up和下/down）来进行区分。计算结果表明，对于E式烯烃底物，烯烃中间体Int1-E_up-Ca_down比中间体Int1-E_down-Ca_down稳定1.5 kcal/mol，过渡态TS-E-S比过渡态TS-E-R能量低2.6 kcal/mol；对于Z式烯烃底物，中间体Int1-Z_up-Ca_down比中间体Int1-Z_down-Ca_up更稳定，相应过渡态TS-Z-R比过渡态TS-Z-S能量低2.1 kcal/mol。计算结果与实验取得的对映选择性相符。最后作者总结出：Z式烯烃反应时直接经历Int1-Z_up-Ca_down中间体以高非对映选择性和对映选择性生成目标产物；而E式烯烃存在经历Int1-E_up-Ca_down直接反应和异构为Z式后经历Int1-Z_up-Ca_down中间体反应两种竞争途径，造成产物的非对映选择性较低（图5）。

图5. 机理分析

（来源：ACS Catal.）

在该课题研究过程中，美国Scripps研究所的 Engle教授课题组使用陈弓、何刚团队发展的第一代单齿噁唑啉配体（MOXin）同样实现了非活化烯烃的不对称碳硼化反应（ACS Catal. 2019, 9, 3260）。

总结：陈弓、何刚团队开发了第二代新型的单齿噁唑啉手性配体（MOXca）, 高效地实现了非活化烯烃不对称碳硼化和胺硼化反应。通过对该反应历程进行了详细分析，作者提出了配体促进的E/Z烯烃异构化的关键步骤。该反应为非活化烯烃的不对称官能化反应提供了新的策略，并拓展了单齿噁唑啉配体在不对称反应中的应用范围。

本篇工作通讯作者为南开大学的陈弓教授、何刚研究员和彭谦研究员。南开大学博士研究生白子渤为该论文的第一作者，硕士研究生郑素娟负责完成其中计算化学的工作。此外，南开大学师资博士后王浩、博士研究生白子谦和硕士宋方方对该工作的顺利进行也做出了巨大贡献。上述研究工作得到了国家自然科学基金（21672105, 21702109, 21890722），天津市自然科学基金（18JCZDJC32800, 18JCYBJC21400），中国博士后科学基金（2018M640225），和中央高校基本科研专项资金（南开大学）（63191515, 63191318）的资助。

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